毛泽东在担任北大图书馆的管理员期间，一次在听胡适演讲时，他斗胆向胡适提了一个问题，但当胡适得知他是未注册的学生时，拒绝回答他的问题。
毛泽东同萧三等人经杨怀中先生介绍专程去拜访过胡适，同胡适讨论新思潮的各种问题，并以新民学会在京会友的名义，请胡适做过报告，解答问题。
毛泽东在要不要出国留学的问题上，曾经请教过胡适。1920年3月14日，毛泽东在给好友周世钊的一封信中谈到关于他为什么不出过国考虑：“我觉得求学实在没有‘必要在什么地方’的理，‘出洋’两字，在一些人只是一种‘迷’。中国出过洋的总不下几万乃至几十万，好的实在很少。多数呢？仍旧是‘糊涂’；仍旧是‘莫明其妙’，这便是一个具体的证据。我曾以此问过胡适和黎邵西（即黎锦熙）两位，他们都以我的意见为然，胡适之并且作过一篇《非留学篇》。因此，我想暂不出国去，暂时在国内研究各种学问的纲要。”
“五四”时期，在“问题与主义”的论战中，毛泽东一度支持胡适。“问题与主义”的论战时，当时毛泽东在湖南长沙组织了一个“问题研究会”，并亲自为这个研究会拟定了章程和首批亟待研究的“问题”，如“孔子问题”、“东西文明会合问题”、“经济自由问题”、“国际联盟问题”，等等，共计七十一大类，其中的教育、女子、劳动、华工、实业、交通、财政、经济八大类又分列出八十一个更具体的问题，如“杜威教育说如何实施问题”、“中等教育问题”、“女子交际问题”、“贞操问题”、“国语问题”、“司法独立问题”、“联邦制应否施行问题”，合计一百四十四个要研究的“问题”。
在毛泽东成为马克思主义者后，他与胡适的交往仍相当密切，他写给胡适的信中曾提到：“你的学生毛泽东……”
《西行漫记》记载说，1919年，毛泽东在回湖南的前夕，曾专程前去拜访胡适，目的是“想争取他支持湖南学生的斗争”。胡适欣然接受了毛泽东提出的要求，表示尽力给予支持，以后他也是这样做了。是年7月14日，毛泽东在长沙创办《湘江评论》。当毛泽东在《湘江评论》上发表了《民众的大联合》一文时，胡适看过之后立即在8月24日的《每周评论》第三十六号《新书评介》一栏中，对毛泽东的文章和《湘江评论》作了热情洋溢的肯定。胡适撰文说：“现在新出版的周报和小日报，数目很不少了。北自北京，南至广州，东从上海苏州，西至四川，几乎没有一个城市没有这样新派的报纸……现在我们特别介绍我们新添的两个小兄弟，一个是长沙的《湘江评论》，一个是成都的《星期日》。”接着他又专门对《湘江评论》和毛泽东的文章作了高度评价。胡适写道：“《湘江评论》的长处似乎是在议论的一方面。《湘江评论》第二、三、四期的《民众的大联合》一篇大文章，眼光很远大，议论也很痛快，确实是现今一篇重要文字。还有‘湘江大事述评’一栏，记载湖南的运动使我们发生无限的乐观。武人统治天下，能产生我们这样一个好兄弟，真是我们意外的欢喜。”
1920年1月15日，毛泽东又拜访了胡适。胡适在他的中写道：“毛泽东来谈湖南事。”毛泽东在给周世钊的信中也说到了这次拜访胡适所谈的内容。当时毛泽东正在北京酝酿筹备湖南“工读互助团”，为了争取支持；毛泽东去拜访了胡适，把办学的目的与初步计划向胡适求教。“我想我们在长沙要创办一种新的生活，可以邀合同志，租一所房子，办一个自修大学（毛泽东在此还特别说明，自修大学的名字是胡适先生给起的），我们在这个大学里实行共产的生活。”胡适后来在日记中追忆了这件事：“毛泽东依据了我在1920的‘一个自修大学’的讲演，拟成湖南第一自修大学章程，拿到我家来，要我审定改正。他说，他要回长沙去，用船山学社作为‘自修大学’的地址。过了几天，他来家取去章程改稿。不久他就回去了。”
1920年4月，当毛泽东领导的“驱张”（驱湖南督军张敬尧）运动胜利后，他就回到了湖南。毛泽东一回到湖南便给胡适写信报告湖南“驱张”后的形势。信中写道：“适之先生：在沪上一信，达到了么？我前天返湘。湘自张去，气象一新，教育界颇有蓬勃之象。将来湖南有多点须借重先生，俟时机到，当详细奉商。暂不多赘。”
1936年毛泽东在延安对斯诺访问时说过的这么一段话：“《新青年》是有名的新文化运动的杂志，由陈独秀主编。我在师范学校学习的时候，就开始读这个杂志了。我非常钦佩胡适和陈独秀的文章。他们代替了已经被我抛弃的梁启超和康有为，一时成了我的楷模。”
1945年8月抗战刚胜利时，远在美国的胡适给毛泽东发了一份电报，大意是说：日本既已投降，共产党就再没有正当的理由来继续保持一支庞大的私人军队，共产党现在更应该学英国工党的好榜样。这个劳工党没有一兵一卒，但在最后一次的选举中，却得到了压倒优势的胜利。可惜胡博士一直都没有得到回音。
抗战结束后，毛泽东派董必武争取胡适，后来，又通过胡适的学生傅斯年代向老师胡适问好。胡适不但不买帐，还对共产党劝降，亲自写信给毛泽东，让共产党做不靠武力的第二大党，令毛泽东气而不理。在围困北京时，毛泽东曾说：“只要胡适不走，可以让他做北京图书馆馆长。”胡适听后冷笑一哼：“不要相信共产党那一套！”他走后，中国共产党立即宣布胡适为战犯。
胡适在陈存仁家中吃饭，无论饮酒或讲笑话时，对时局问题，常避而不谈。那个时期，他的家乡安徽，差不多一半以上都已变色，他只谈到他的家乡渍溪龙井乡上村改为适之村，共有五百多个户口，他家门口被写了八个大字“胡适之家，不可乱动”，他家祠堂已改为五四运动展览会永久会场云云。胡适谈到这点，认为那位北大图书馆馆员，看来还不会难为他。
1949年后，中共中央多次对胡适进行了统战工作，胡适不为所动。1956年2月在北京怀仁堂宴请全国政协的知识分子代表时，毛泽东在谈到批判胡适时说道：“胡适这个人也真顽固，我们托人带信给他，劝他回来，也不知他到底贪恋什么。”
1957年，毛泽东说胡适：“……说实在话，新文化运动他是有功劳的，不能一笔抹煞，应当实事求是。到了21世纪，那时候，替他恢复名誉吧”。
1959年12月26日，这天是毛泽东生日，中午，胡适在台北家中留秘书胡颂平吃饭，谈起了毛泽东的老丈人杨昌济。胡颂平由此便问：“毛泽东进北大图书馆工作，是他老丈人带进去的吗？”胡适告诉说：“不是。毛泽东在湖南师范毕业后到了北平，他和五个青年上书于我——这封信，我是交给竹淼生的弟弟竹生保管的。在抗战期间，放在上海，竹生怕生事，把它烧了。——当时北京有个工读辅助会，他先在辅助会工读，很苦。”那天，胡颂平还特地把心中一个疑问提了出来，他问胡适：“是否先生介绍他进图书馆？”胡适告诉说：“不，当时章行严（章士钊）当北大图书馆馆长，李大钊当主任。章行严是湖南人，大概是章和李大钊两人把他介绍进去的。”不过，毛泽东说自己进北大图书馆是杨昌济先生介绍的。
胡适看不上毛泽东的诗词。何炳棣曾将毛泽东的两首《沁园春》译成英文发表，一首是1925年所作的“独立寒秋，湘江北去……”，一首是1945年到重庆后立即发表的“北国风光，千里冰封……”。胡适看到后，对何说：“看了很不舒服，因为你还夸他颇不无诗才；事实上，他当初在北大还不配上我中国文学史的班呢！”
胡适曾对唐德刚说过：“共产党里白话文写得最好的还是毛泽东！”