2000年之后，史玉柱的故事继续波澜壮阔。他自称是一个“著名的失败者”。在上海及江浙等地，他组建健特生物科技公司，带领巨人集团的原班人马重新创业，“脑白金”保健品畅销全国。2001年1月，史玉柱通过珠海士安公司收购巨人大厦楼花还债，引发“还债新闻”；同年年底，他当选“2001年度CCtV中国经济年度人物”。
2002年初，史玉柱推出维生素产品“黄金搭档”，并于1年之后，将黄金搭档生物科技公司75％的股权以12.4亿元人民币的价格出售给段永基领导的四通电子，史玉柱出任四通控股CEO。2002年和2003年期间，上海健特生物科技公司先后成为华夏银行和民生银行的股东。
2004年11月，史玉柱成立征途公司，进入网络游戏产业。2006年10月，他宣称《征途》游戏单月赢利达到850万美元，排名网易之后列行业第2名。
2007年11月，巨人网络在纽约证券交易所上市，融资8.87亿美元。2008年7月，巨人网络斥资约5100万美元现金收购社交网站51.com的25%的股权。2009年12月，巨人网络在珠海投资成立南方研发总部基地，这是自12年前史玉柱败走珠海后的第一次正式回归。此外，史玉柱还与五粮液集团合作开发保健酒，与华谊兄弟合作投资3D电影。
史玉柱的经营风格至今仍饱受争议，不过在投资战略上他却已变得非常的谨慎。他常常提及步步高创办人段永平告诉他的一句话：“做企业就如同高台跳水，动作越少越安全。”2006年，他在接受访谈时说：“跟10年前、8年前相比，环境不一样了，现在很多人还没有明白过来，还认为这个老板能发现机会、能把握机会是本事。中国现在的机会太多了，你不用去找机会，机会都会找上门来。所有这些失败的企业都有一个共同的特点，就是没能抵挡住诱惑，战线拉得过长，以致最后出了问题的。”